Einleitung

Primär kutane Lymphome sind eine vielfältige Gruppe von Non-Hodgkin-Lymphomen, die sich zu Beginn ausschließlich in der Haut zeigen und keine extrakutane Beteiligung bei Diagnosestellung aufweisen. Die Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom sind die häufigsten Vertreter der kutanen T-Zell-Lymphome. Die Diagnose von kutanen Lymphomen erfolgt immer mittels klinisch pathologischer Korrelation. Die Abgrenzung zwischen den verschiedenen Lymphomen ist nicht immer eindeutig, daher ist eine ganzheitliche Betrachtung der klinischen und pathologischen Befunde von entscheidender Bedeutung für eine präzise Diagnosestellung. Die Epidemiologie der kutanen Lymphome zeigt, dass sich die Häufigkeiten der verschiedenen Entitäten in den letzten fünf Jahren leicht verändert haben. Während die Diagnose Mycosis fungoides insgesamt etwas seltener gestellt wird, werden ihre Untervarianten, wie z. B. die Mycosis fungoides mit großzelliger Transformation oder die follikulotrope Mycosis fungoides, häufiger differenziert. Insgesamt lässt sich feststellen, dass in den letzten 15 Jahren Fortschritte im Hinblick auf die Differenzialdiagnostik der kutanen Lymphome erzielt worden sind. Ihre Gesamtprävalenz hat sich jedoch nicht wesentlich verändert.

Mycosis fungoides

Die Mycosis fungoides ist ein niedrig malignes Lymphom, das durch einen langsam fortschreitenden Krankheitsverlauf gekennzeichnet ist. Die Erkrankung präsentiert sich initial zumeist mit Flecken (engl. „patches”) und Plaques. Sie zeichnet sich in der Regel durch indolentes klinisches Verhalten mit langsamer oder fehlender Progression aus. Nur in manchen Fällen kommt es zu einer extrakutanen Beteiligung. Es stehen derzeit keine kurativen Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die Mycosis fungoides betrifft typischerweise Menschen im Alter zwischen 55 und 60 Jahren, wobei Männer etwa 1,6-mal häufiger betroffen sind als Frauen. Kinder und Jugendliche sind äußerst selten betroffen. Die klinische Abgrenzung der Mycosis fungoides von entzündlichen Hauterkrankungen wie Ekzem und Psoriasis kann besonders in den frühen Stadien herausfordernd sein. Aufgrund der geringen Anzahl von neoplastischen T-Lymphozyten in entzündlichen Gewebeproben kann auch die histologische Untersuchung in diesen Stadien oft keine sichere Diagnose liefern. Daher ist die Zusammenschau von klinischen und histopathologischen Befunden für die Diagnosestellung von entscheidender Bedeutung. Das Fortschreiten der Mycosis fungoides zum Tumorstadium T3 hat einen signifikanten Einfluss auf die Prognose. In solchen Fällen reduziert sich die 5-Jahres-Überlebensrate von über 80 % auf etwa 40 %. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlungseinleitung sind daher entscheidend, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und somit die Prognose zu verbessern. Die Ätiologie der Mycosis fungoides ist größtenteils unbekannt, wahrscheinlich beruht sie auf komplexen multifaktoriellen Zusammenhängen. Es gibt keine klare genetische Prädisposition, aber spezifische Genmutationen wurden in der Genomlandschaft des kutanen T-Zell-Lymphoms wiederholt gefunden. Umwelteinflüsse, geografische Faktoren, chemische Noxen und möglicherweise auch bestimmte Infektionserreger könnten ebenfalls eine Rolle spielen. In zwei aktuellen Studien wurden übereinstimmend Signaturen gefunden, die auf Einflüsse von Alterung und ultravioletter (UV-)Strahlung hindeuten.

Sézary-Syndrom

Beim Sézary-Syndrom zeigen Patienten klassische Symptome wie Erythrodermie (erythematöser Befall der gesamten Körperoberfläche), begleitet von Schuppung, palmoplantaren Hyperkeratosen und schmerzhaften Rhagaden. Diese Symptome können die Patienten im Alltag stark beeinträchtigen. Das Sézary-Syndrom ist eine aggressive Variante des kutanen T-Zell-Lymphoms; die Prognose ist im Vergleich zur Prognose der Mycosis fungoides deutlich ungünstiger. Die Diagnose des Sézary-Syndroms wird anhand folgender Kriterien gestellt:

• Vorliegen von mindestens 1000 Sézary-Zellen/µl im Blut, bei 250 bis 1000 Sézary-Zellen/µl wird die Diagnose Mycosis fungoides gestellt.
• CD4/CD8-Verhältnis >10, was auf eine erhöhte Anzahl von CD4-positiven T-Zellen im Verhältnis zu CD8-positiven T-Zellen hindeutet.
• Nachweis einer T-Zell-Klonalität im Blut, was auf eine genetische Veränderung in der T-Zell-Population hinweist.
• Nachweis identischer T-Zell-Klone im Blut und in der Haut, was eine konsistente Klonalität in beiden Geweben anzeigt.

Die Blutbeteiligung wird bevorzugt mittels Durchflusszytometrie erfasst.

Pathogenese

Die Pathogenese der kutanen T-Zell-Lymphome bleibt nach wie vor rätselhaft. In den letzten Jahren wurden umfangreiche translationale Forschungsanstrengungen unternommen, um tiefer gehende klinische und molekulare Erkenntnisse zu gewinnen. Es mehren sich Hinweise darauf, dass das unterschiedliche klinische Erscheinungsbild der kutanen T-Zell-Lymphome auf ihre Entstehung aus verschiedenen hautständigen Subpopulationen von T-Zellen zurückzuführen ist. Maligne T-Zellen bei der Mycosis fungoides zeigen den Oberflächenphänotyp von nicht rezirkulierenden „resident memory”-T-Zellen (TRM), während beim klassischen erythrodermischen Sézary-Syndrom die bösartigen T-Zellen den Oberflächenphänotyp von „central memory”-T-Zellen (TCM) aufweisen. Dies entspricht ihrer Tendenz, stabile entzündliche Hautläsionen zu bilden. Auf genetischer Ebene weisen Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom eine starke Ähnlichkeit auf, mit einem gemeinsamen Expressionsmuster von Th2-assoziierten Genen (z. B. GATA-3) und der Produktion von Th2-assoziierten Zytokinen (IL-4, IL- 5, IL-13). In der genetischen Analyse von kutanen T-Zell-Lymphomen wurden zahlreiche wiederkehrende Mutationen in zellulären Signalwegen gefunden. Dazu gehören die Januskinase-(JAK-)STAT („signal transducers and activators of transcription”)-, NF-κB-(„nuclear factor kappa B”-), T-Zell-Rezeptor- und MAP-(„mitogen-activated protein”-)Kinase-Signalwege sowie die Zellzykluskontrolle und die Epigenetik. Die Untersuchungen von De Masson et al. zeigen, dass die gemessene Tumorklonhäufigkeit in der läsionalen Haut der wichtigste, unabhängige prognostische Faktor bei Mycosis fungoides ist. Dieser Biomarker sagt eine mögliche Krankheitsprogression besser voraus als Faktoren wie Patch/Plaque, Laktatdehydrogenase (LDH), großzellige Transformation oder Alter. Die Tumorklonhäufigkeit dient somit als Signal für das Fortschreiten der Krankheit und ermöglicht eine bessere Vorhersage des Krankheitsverlaufes. Das Konzept des „systemischen Divergenzmodells” basiert auf der Annahme, dass die Gedächtnisvorläuferzellen dazu neigen, sich entweder in „tissue-resident memory” (TRM) oder in zirkulierende T-Gedächtniszellen in den lymphatischen Geweben oder im Blut zu differenzieren. In diesem Modell wird das Schicksal der TRM-Vorläuferzellen bereits während der Differenzierung in Gedächtnisvorläuferzellen festgelegt, die möglicherweise ähnliche Genexpressionsprofile wie TRM aufweisen, aber ihre Differenzierung verzögern, bis eine lokale Entzündung oder Antigenexposition auftritt. Der Krankheitsverlauf von kutanen T-Zell-Lymphomen, einschließlich der Ausbreitung der Läsionen in Größe und Anzahl mit veränderter Klinik (Patch, Plaque, Tumor) bei identischen Subklonen desselben evolutionären Stammbaumes, kann möglicherweise durch das Konzept des „systemischen Divergenzmodells” erklärt werden. Basierend auf einer klonotypischen Heterogenität von Mycosis fungoides wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Lymphome nicht wie bisher angenommen linear fortschreiten, sondern heterogene Mutationsklone umfassen. In 49 untersuchten Fällen wurde eine große intratumorale Heterogenität festgestellt, mit im Median sechs Subklonen, die ein verzweigtes phylogenetisches Beziehungsmuster zeigten. Das Muster der klonalen Treibermutationen war sehr variabel und wies keine einheitlichen Mutationen auf. Die Anzahl von „single nucleotide variations” (SNV) und „copy number variations” (CNV) korrelierte mit dem klinischen Stadium. Die erhobenen Befunde deuten darauf hin, dass die Mycosis fungoides nicht durch einen einzelnen aggressiven Klon ausgelöst wird. Dies unterstützt auch das Modell der „systemischen Divergenz”. Die bösartigen T-Zellen expandieren und verzweigen sich in Subklonen, die in der Hautnische leben, ohne Anzeichen einer klonalen Eliminierung. Das Tumor Microenvironment spielt eine entscheidende Rolle in der Progression der Erkrankung. Es kommt zu einem Shift von einem T-Helferzellen-(TH-)1- zu einem TH2-Zytokinprofil, was das Tumorwachstum begünstigt und den antitumorösen Immunantwort unterdrückt. Verschiedene Zelltypen wie tumorassoziierte Fibroblasten, Makrophagen, Keratinozyten, dendritische Zellen und T-Zellen sind daran beteiligt.

Empfohlene Untersuchungen

Die Diagnose von kutanen T-Zell-Lymphomen erfordert eine Kombination aus klinischer Beurteilung und histologischen Befunden von Haut- und gegebenenfalls Lymphknoten- und Organbiopsien. Bei Frühformen der Mycosis fungoides sind oft mehrere Biopsien (aus verschiedenen Regionen und zu verschiedenen Zeitpunkten) erforderlich, um eine präzise Diagnose zu stellen. Die histologische Beurteilung sollte von einem erfahrenen Dermatopathologen durchgeführt werden und beinhaltet immunhistologische Untersuchungen (T-Zell-Markerprofil). Bei Bedarf kann eine ergänzende molekularbiologische Untersuchung der T-Zell-Klonalität im Gewebe mittels PCR des T-Zell-Rezeptor-γ-Gens durchgeführt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass der Nachweis von Klonalität im Gewebe auch bei entzündlichen Hauterkrankungen und bei Mycosis fungoides sowie bei dem Sézary- Syndrom eine eingeschränkte Sensitivität aufweisen kann, die vom Krankheitsstadium abhängig ist. Eine Computertomografie-(CT-)Untersuchung wird nur bei Patienten mit Sézary-Syndrom empfohlen. Bei Patienten mit Mycosis fungoides ist eine CT-Untersuchung nicht notwendig. Dies liegt daran, dass das Sézary-Syndrom die aggressivere Variante darstellt, die Erkrankung kann sich im Blut und in den inneren Organen ausbreiten, während die Mycosis fungoides in der Regel auf die Haut beschränkt bleibt. Die CT-Untersuchung kann dazu beitragen, das Ausmaß der Erkrankung und das Vorhandensein von Organbeteiligungen bei Patienten mit Sézary-Syndrom zu ermitteln und somit bei der Diagnose und Behandlungsplanung unterstützen.

Stadieneinteilung

Für Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom wird eine gemeinsame „tumor node metastasis blood”-(TNMB-)Stadieneinteilung verwendet, die eine zuverlässige Einschätzung der Prognose ermöglicht. Die Stadieneinteilung erfolgt gemäß den Kriterien der International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL), der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und dem United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). Das Einteilungssystem berücksichtigt dabei verschiedene klinische und pathologische Merkmale und soll eine gezielte Therapieplanung ermöglichen. In den Frühstadien (IA bis IIA) kutaner T-Zell-Lymphome beträgt das Gesamtüberleben nach fünf Jahren etwa 90 bis 100 %, während es in fortgeschrittenen Stadien auf unter 50 % sinken kann. Da derzeit keine Möglichkeit besteht, das Progressionsrisiko bei Patienten in den Frühstadien der Erkrankung vorherzusagen, ist die Entwicklung und Definition eines prognostischen Index basierend auf weiteren klinischen Parametern ein vorrangiges Ziel der PROCLIPI-Studie. Bei der Erstdiagnose kutaner T-Zell-Lymphome werden folgende Untersuchungen für das Staging empfohlen:

• Anamnese
• Körperliche Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf den Lymphknotenstatus
• Fotodokumentation von Hautläsionen
• CT-Staging/Positronen-Emissions-Tomografie-Computertomografie (PET-CT)/„computed tomography arterial portography” (CTAP) zur Beurteilung des Ausmaßes der Erkrankung und möglicher Organbeteiligung
• Lymphknotensonografie
• Blutuntersuchungen: vollständiges Blutbild, Laktatdehydrogenase (LDH), C-reaktives Protein (CRP), Leberfunktionstests, Nierenfunktionstests, Elektrolyte, Schilddrüsenfunktionstests (TSH, fT3, fT4), Triglyceride und Hepatitis-B- und C-Screening
• Durchflusszytometrie zur Untersuchung der T-Zell-Populationen (CD4+CD26– oder CD4+/CD7–-Zellen) im Blut
• Klonalitätsanalyse
• Lymphknotenbiopsie, wenn der Lymphknotendurchmesser >2 cm beträgt

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom in der Regel keine Knochenmarkbiopsie empfohlen wird.

Sézary-Zellen

Das Blut wird auf Vorhandensein von Sézary-Zellen untersucht. Es handelt sich um große Lymphozyten mit einem cerebriformen („gehirnförmigen”) Zellkern. Die Abgrenzung dieser Zellen von Granulozyten oder anderen großen Zellen im Blutausstrich, das heißt rein morphologisch, kann sehr schwierig sein. Die Diagnosestellung hat sich daher von der ursprünglich rein morphologischen Beschreibung der Zellen entfernt und sich zu einer verstärkten Nutzung standardisierter immunologischer Marker hin entwickelt. Um standardisierbare und reproduzierbare Messungen durchzuführen, ist die Durchflusszytometrie von großer Bedeutung. Dadurch können präzise Untersuchungen ermöglicht werden, um das Vorliegen von Sézary-Zellen zuverlässig festzustellen. Die Zellen werden durch ihre Expression CD4 bei gleichzeitigem Verlust von CD7- oder CD26-Expression charakterisiert. Auch die Positivität für KIR3DL2 (Killer Cell Immunoglobulin Like Receptor, Three Ig Domains And Long Cytoplasmic Tail 2; CD158k) weist eine hohe Spezifität auf. Im Jahr 2018 hat die EORTC festgelegt, dass die Diagnose des Sézary-Syndroms gestellt werden kann, wenn ≥1000 Tumorzellen/µl im peripheren Blut nachgewiesen werden.

Das Prinzip der Durchflusszytometrie

Die Durchflusszytometrie, auch als „fluorescence-activated cell sorting” (FACS) bezeichnet, ist eine Methode, um Zellen anhand ihrer Oberflächenmarker zu charakterisieren (Phänotypisierung). Dabei werden die Zellen zur Färbung mit spezifischen Antikörpern inkubiert. Die Zellen werden anschließend einzeln durch einen Laserstrahl geschickt und anhand des Antikörpersignals quantifiziert. Dadurch können die verschiedenen Zelltypen voneinander unterschieden und analysiert werden. Die Durchflusszytometrie hat in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen und ist bei der Diagnose von kutanen T-Zell-Lymphomen inzwischen unverzichtbar. Die Untersuchung ist technisch anspruchsvoll. Es wird empfohlen, ein erfahrenes Labor zu konsultieren und bei der Interpretation der Ergebnisse Rücksprache mit den Kollegen aus dem Labor zu halten.

Therapiestrategien

Die Behandlung von Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom wird grundsätzlich als palliativ betrachtet, da bislang keine kurative Therapie außer der nur in seltenen Fällen indizierten allogenen Stammzelltransplantation und der Radiotherapie für monolokalisierte Formen von Mycosis fungoides zur Verfügung steht. Das Hauptziel der Behandlung besteht darin, die Symptome zu lindern, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern. Die Therapieauswahl richtet sich nach dem Stadium und den Symptomen der Erkrankung. Bei Mycosis fungoides kann die Therapie entweder lokal („skin directed“) oder systemisch erfolgen, während beim Sézary-Syndrom immer eine systemische Behandlung erforderlich ist, da hier immer eine Beteiligung des gesamten Organismus vorliegt. Die Therapieauswahl basiert auf Empfehlungen und Richtlinien von verschiedenen nationalen und internationalen medizinischen Fachgesellschaften. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der begrenzten Datenlage beruhen diese Empfehlungen größtenteils auf niedrigem Evidenzniveau und niedrigem Expertenkonsens, außer bei einigen neueren, gezielt entwickelten Medikamenten, für die eine bessere Evidenz vorliegt. Zu den bedeutendsten lokal anwendbaren Behandlungsmöglichkeiten gehören Glukokortikoide, Chlormethin, Phototherapie (PUVA [Psoralen mit UV-A (langwellige Ultraviolettstrahlung, 380 – 315 nm)], Schmalband-UV-B[Mittelwellige Ultra-violettstrahlung, 315 – 280 nm]), lokalisierte Radiotherapie und Ganzhautbestrahlung („total skin electron beam”, TSEB). Diese Optionen zeigen in frühen Stadien der Erkrankung gute bis sehr gute Ansprechraten, zudem besteht bei der Radiotherapie die begrenzte Möglichkeit einer erneuten Behandlung bei einem Rückfall. Für Fälle, in denen die Erkrankung resistent gegenüber den oben genannten Therapien oder bereits fortgeschritten ist, kommen verschiedene systemische Behandlungsansätze infrage. Dazu gehören Retinoide, Interferon alpha (in pegylierter Form erhältlich), niedrig dosiertes Methotrexat, zytotoxische Substanzen, Photopherese, Alemtuzumab, Brentuximab Vedotin und Mogamulizumab. Diese können entweder allein oder in verschiedenen Kombinationen (zusammen mit topischen oder anderen systemischen Therapien) eingesetzt werden. Die genaue Therapieauswahl sollte individuell auf den Patienten abgestimmt werden und hängt von verschiedenen Faktoren wie dem Krankheitsstadium, dem Ausmaß der Symptome und der Reaktion auf vorherige Behandlungen ab. Fachliche Empfehlungen und die genannten Behandlungsmöglichkeiten sind in der entsprechenden medizinischen Literatur detaillierter beschrieben. Eine Therapieoption mit höhergradiger Evidenz ist die topische Chemotherapie mit Chlormethin-Gel. Obwohl diese Behandlungsmethode seit Jahrzehnten vor allem in den USA als individuell hergestellte Rezeptur angewendet wurde, ist sie in Deutschland erst seit wenigen Jahren als Fertigarzneimittel verfügbar. Vor Kurzem wurden Empfehlungen zur korrekten Anwendung dieser Therapie veröffentlicht, um eine effektive und sichere Anwendung zu gewährleisten. Brentuximab Vedotin ist ein Konjugat, das aus einem Anti-CD30-Antikörper und dem Zytostatikum Monomethylauristatin E besteht. In der Zulassungsstudie hat es seine Überlegenheit gegenüber der aktiven Kontrolle bei der Behandlung von CD30-positivem kutanen T-Zell-Lymphom gezeigt. Es gibt jedoch noch einige offene Fragen im Zusammenhang mit der Therapiedauer, insbesondere hinsichtlich der hauptsächlichen Langzeittoxizität und der peripheren Neuropathie. Zudem ist unklar, ob ein immunhistologischer Nachweis der CD30-Expression erforderlich ist, um die Indikation für den Wirkstoff zu stellen. Eine bedeutende pharmakologische Innovation in der Behandlung kutaner T-Zell-Lymphome ist Mogamulizumab, ein defukosylierter Anti-CCR4-Antikörper. Die Zulassungsstudie MAVORIC zeigte eine bemerkenswert hohe Wirksamkeit von Mogamulizumab bei der Bekämpfung maligner Zellpopulationen im Blut. Aus diesem Grund wurden bei Patienten mit Sézary-Syndrom in dieser Studie die höchsten Ansprechraten beobachtet. Mogamulizumab greift nicht nur die neoplastischen Zellen direkt an, sondern modifiziert auch das immunsuppressive Mikromilieu der Haut. Allerdings bestehen noch einige offene Fragen. Dazu gehören die optimale Therapiedauer, der mögliche Einsatz bei frühen Erkrankungsstadien und die möglichen Kombinationen mit anderen Therapien.

Ausblick

Aktuell befindet sich eine Vielzahl von Produkten in der Entwicklung zur Behandlung von kutanen T-Zell-Lymphomen. Ein Beispiel dafür ist der Anti-KIR3DL2-Antikörper IPH4102, der speziell zur Behandlung des Sézary-Syndroms entwickelt wird. Des Weiteren werden Immuncheckpoint-Inhibitoren erforscht, die das Immunsystem aktivieren sollen, um Tumorzellen zu bekämpfen. Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von miRNA (microRNA, nichtcodierende Ribonukleinsäuren)-Inhibitoren wie Cobomarsen, um miR-155 zu blockieren und dadurch das Tumorwachstum zu hemmen. Diese innovativen Therapieansätze zeigen positive Ergebnisse und könnten in Zukunft zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit kutanen T-Zell-Lymphomen führen. Es wird vermutet, dass bestimmte externe Faktoren, wie das Mikrobiom der Haut, eine Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom spielen könnten. Eine zukünftige Therapieoption könnte darin bestehen, chronische Entzündungen durch antimikrobielle Wirkstoffe zu reduzieren, um mögliche Auswirkungen auf die maligne Transformation zu minimieren.

Fazit

• Die Diagnose von kutanen Lymphomen erfordert eine klinisch pathologische Korrelation.
• Die Mycosis fungoides ist ein niedrig malignes Lymphom mit langsamem Verlauf und präsentiert sich oft als Flecken und Plaques.
• Das Sézary-Syndrom zeigt sich durch Erythrodermie und hat eine ungünstigere Prognose im Vergleich zur Mycosis fungoides.
• Eine Diagnose des Sézary-Syndroms erfordert das Vorliegen von mindestens 1000 CD4+/CD26– oder CD4+/CD7–-Zellen/µl im Blut.
• Die Durchflusszytometrie ist entscheidend für die Abklärung einer Blutbeteiligung.
• Der Therapieansatz muss die Krankheitsentität und das Erkrankungsstadium berücksichtigen.
• Antikörperbasierte Therapien wie Mogamulizumab oder Brentuximab Vedotin können bei therapierefraktären Verläufen ein anhaltendes Therapieansprechen und eine Verbesserung der Lebensqualität erreichen.

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